Механизмът-за подобряване на разтворимостта във вода на AEEA-AEEA

Извън{0}}целевата токсичност на ADC е един от основните фактори, ограничаващи техния терапевтичен прозорец. Източниците на токсичност включват: неспецифично свързване на хидрофобни линкери-лекарствени товари към плазмените протеини, поемане от чернодробни синусоидални ендотелни клетки и изчистване от ретикулоендотелната система след образуване на агрегати. AEEA-AEEA значително подобрява разтворимостта във вода, като по този начин намалява-нецелевата токсичност на множество нива.
Водоразтворим механизъм за модифициране: -Гръбнакът на AEEA съдържа четири етерни кислородни атома и две амидни връзки. Етерните кислородни атоми служат като силни акцептори на водородна връзка, като всеки кислород може да свърже 1-2 водни молекули; групите NH и C=O на амидните връзки също участват в мрежата на водородните връзки. Измерванията на динамичното число на хидратация показват, че една AEEA-AEEA молекула може да свърже приблизително 6-8 водни молекули във воден разтвор, образувайки стабилен хидратиращ слой. Тази висока хидратация намалява стойността на logP на полезния товар на линкер-лекарството с 1,5-2,0 единици (напр. MMAE-monAEEA има logP от ~3,5, докато logP на MMAE-AEEA-AEEA пада до 1,8). Междувременно пространственото отблъскване, генерирано от хидратиращия слой, ефективно възпрепятства хидрофобното свързване със серумния албумин и липопротеините.
Не-ефекти на редуциране на токсичността: ① Намалено чернодробно поглъщане: Хидрофилните ADCs се разпознават по-слабо от клирънс рецепторите на синусоидалните ендотелни клетки, което води до 50-70% намаление на чернодробното разпределение и значително облекчаване на хепатотоксичността (напр. повишени трансаминази). ② Смекчена тромбоцитопения: Хидрофобните ADC често взаимодействат с тромбоцитните мембрани, причинявайки имуно-медиирано разрушаване на тромбоцитите. AEEA-AEEA модификация намалява свързването на тромбоцитите с 80%. ③ Облекчена периферна невропатия: Хидрофилните полезни товари се борят да преминат през кръвно{12}}нервната бариера, намалявайки натрупването на лекарство в дорзалните коренови ганглии. При проучвания върху животни, ADC с AEEA-AEEA линкери постигнаха увеличение на максималната поносима доза (MTD) от 10 mg/kg до 25 mg/kg, разширявайки терапевтичния прозорец с 2,5 пъти. Понастоящем множество ADCs в клиничен стадий (напр. производни на DS-8201, подобрени варианти на SGN-35) са приели тази стратегия.