Лекарствен пептид

Лекарствените пептиди са клас съединения, съставени от аминокиселини, свързани с пептидни връзки, обикновено състоящи се от 2 до 50 аминокиселини, разработени за използване като терапевтични лекарства. Те попадат между традиционните химически лекарства с малка молекула (молекулно тегло<500 Da) and large molecule biological drugs (such as antibodies, molecular weight>10000 Da) и са важна категория лекарства.
 

Основни характеристики и предимства:
1. Висока специфичност и ефикасност: Пептидните лекарства могат селективно да се свързват с цели (като рецептори и ензими) като естествени лиганди (като хормони и цитокини), така че те обикновено имат силни терапевтични ефекти и относително малки странични ефекти.
2. Добра безопасност: Пептидите в крайна сметка се метаболизират в аминокиселини в тялото, обикновено без натрупана токсичност и метаболитите са безвредни.
3. Разнообразни дизайни: Чрез подреждане и комбиниране на аминокиселинни последователности, пептиди със специфични пространствени структури и функции могат да бъдат проектирани да се насочват към "нелекарствени" цели, върху които е трудно да действат традиционните малки молекули.
 

Основни предизвикателства:
1. Трудност при перорално приложение: Лесно се разгражда от ензими в стомашно-чревния тракт и трудно се абсорбира през чревната стена.
2. Слаба плазмена стабилност: лесно се хидролизира от протеази в кръвта, което води до кратък полуживот-.
3. Ниска мембранна пропускливост: Обикновено е трудно да се проникне през клетъчната мембрана, така че действа главно върху мишени на клетъчната повърхност (като GPCR, йонни канали).
За да се преодолеят тези предизвикателства, разработването на лекарства често използва стратегии като химически модификации (като ПЕГилиране, модификация на веригата на мастни киселини, циклизация, въвеждане на D-аминокиселини), нови системи за доставяне на лекарства (като инжекции, инхалатори, трансдермални пластири) и разработване на пептидно свързани лекарства.
 

Основни категории и примери за лекарствени пептиди
Някои тежки или представителни лекарствени пептиди, класифицирани по терапевтична област:
1. Област на метаболитни заболявания
Едно от най-успешните полета на пептидни лекарства.
· Агонист на глюкагоноподобен пептид-1 рецептор:
· Лираглутид,семаглутид, дулаглутид: Това са GLP-1 аналози, които активират GLP-1 рецепторите за насърчаване на секрецията на инсулин, инхибират секрецията на глюкагон, забавят изпразването на стомаха и намаляват апетита по начин, зависим от концентрацията на глюкоза. Използва се за лечение на диабет тип 2 и затлъстяване. Simeglutide (търговско име Wegovy/Ozempic) в момента е едно от най-високо ценените лекарства.

Семаглутид е дълго{0}}действащ, селективен, конкурентен GLP-1R агонист, който може да проникне през кръвно-мозъчната бариера. Semaglutide активира GLP-1R за насърчаване на секрецията на инсулин, инхибира изпразването на стомаха и апетита, като същевременно засилва автофагията, инхибира оксидативния стрес и апоптозата. Семаглутид също така регулира функцията на митохондриите и липидния метаболизъм (като намаляване на новото производство на мазнини в черния дроб). Семаглутид има дейности като понижаване на кръвната захар, загуба на тегло, невропротекция (като подобряване на двигателната функция при модели на болестта на Паркинсон, намаляване на агрегацията на алфа синуклеин) и подобряване на чернодробната стеатоза. Семаглутид може да се използва при изследване на невродегенеративни заболявания и чернодробни заболявания, като напр

диабет тип 2, затлъстяване, болест на Паркинсон, свързано с метаболизма мастно чернодробно заболяване (MASLD) и рак.

Ин витро изследвания
1. Експеримент с нараняване на анти A 25-35: семаглутид (1-100 nM; 24 часа) значително повишава степента на преживяемост на SH-SY5Y клетките, повишава експресията на протеини, свързани с автофагията, като LC3II, Atg7, Beclin-1 и P62, инхибира Bax и повишава Bcl-2, засилва автофагията, инхибира апоптоза и защита на нервните клетки.
2. Клетъчен експеримент с плоскоклетъчен карцином на устната кухина (OSCC): семаглутид (5-40 μM; 48 часа) зависи от дозата инхибира пролиферацията, миграцията и инвазията на клетките Cal27 и HSC4, регулира нагоре E-cadherin и понижава регулацията на виментин, активира сигналния път на P38 MAPK (повишена експресия на p-P38) и индуцира клетъчна апоптоза.
 

In vivo изследвания
При провеждане на експерименти с животни може да се избере подкожно или интраперитонеално инжектиране.
Трансплантиран туморен модел на орален плоскоклетъчен карцином (OSCC)
Семаглутид (3 μ mol/kg; подкожна инжекция; 3 пъти седмично; 3 седмици) значително инхибира растежа на обема на тумора в модел на ксенотрансплантат на орален плоскоклетъчен карцином на голи мишки (OSCC), регулирани надолу маркери за пролиферация Ki67 и PCNA, регулиран нагоре проапоптотичен протеин Bax и понижен антиапоптотичен протеин Bcl xL и индуциран тумор клетъчна апоптоза чрез активиране на P38 MAPK пътя.
Модел на болестта на Паркинсон, индуциран от хроничен MPTP
Семаглутид (25 nmol/kg; интраперитонеално инжектиране; Веднъж на всеки 2 дни; 30 дни) подобрява хроничния модел на болестта на Паркинсон, индуциран от MPTP, и неговата двигателна дисфункция при мишки, увеличава броя на тирозин (TH) положителни неврони в substantia nigra, намалява агрегацията на алфа синуклеин и активирането на глиални клетки и понижава нивото на оксидативен стрес маркер 4-HNE.
Модел на мастно чернодробно заболяване, свързано с метаболитна дисфункция (MASLD).
Семаглутид (25 μg/kg/седмица+100 μg/kg/седмица; Подкожно инжектиране; Веднъж седмично; В модела на свързаната с метаболитна дисфункция мастна чернодробна болест (MASLD) на мишки на 11 седмици теглото, кръвната глюкоза и серумните чернодробни ензими (ALT, AST, AP) бяха намалени, отлагането на триглицериди в черния дроб беше намалено, чернодробната стеатоза и балонирането на хепатоцитите бяха подобрени и de novo адипогенните маркери Acaca и Scd1 бяха регулирани надолу.
· Инсулин и неговите аналози:
·Инсулин аспарт, инсулин детек и инсулин тегу: модифицират естествения инсулин чрез генно инженерство, променят началното му време и продължителността на действие и осигуряват по-гъвкав и стабилен контрол на кръвната захар за пациенти с диабет.

2. В областта на лечението на тумори
· Радионуклидна терапия с пептидни рецептори:
· Лутеций-177 DOTATATE: Използва се за лечение на стомашно-чревни и панкреатични невроендокринни тумори, положителни за соматостатинови рецептори. Пептидите (DOTATATE) служат като "навигационна система", насочена към туморни клетки, пренасяйки радиоактивни изотопи (лутеций 177) като "бойни глави" за убиване на клетките.
· Цитотоксични конюгатни пептиди:
·Miqin пептид: пептид от клетъчна стена, капсулиран в липозоми, използван за лечение на неметастатичен остеосарком, който може да активира макрофагите да атакуват тумора.
· Целеви терапевтични пептиди:
·Кафизомиб: протеазомен инхибитор (модифициран тетрапептидил кетон), използван за лечение на мултиплен миелом.
3. Област на сърдечно-съдови заболявания
·Аналог на мозъчен натриуретичен пептид: Nasilide: рекомбинантен човешки натриуретичен пептид тип B-, използван за интравенозно лечение на остра декомпенсирана сърдечна недостатъчност, може да разшири кръвоносните съдове, да насърчи уринирането и да намали сърдечното натоварване.
· Антикоагулантен пептид: Бивалирудин: директен инхибитор на тромбина (20 аминокиселини), използван за антикоагулация при перкутанна коронарна интервенционна терапия.
4. Антибактериално поле
· Антимикробни пептиди или пептидни антибиотици:
·Даптомицин: цикличен пептиден антибиотик, който убива грам-положителни бактерии, включително резистентни към метицилин-Staphylococcus aureus, като разрушава мембранния потенциал на бактериалните клетки.
·Полимиксин B/E: пептиден антибиотик, който е едно от лекарствата от „последната защитна линия“ за лечение на инфекции, причинени от мултилекарствено{0}}резистентни Грам отрицателни бактерии като Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa.
5. Ендокринни и репродуктивни области
· Аналози на гонадотропин освобождаващия хормон:
· Леупрорелин и Гозерелин: GnRH агонисти. Дългосрочната употреба може да инхибира секрецията на хипофизния гонадотропин, който се използва за лечение на рак на простатата, рак на гърдата, ендометриоза и централен преждевременен пубертет.
· Аналози на соматостатин:
· Октреотид и лантреотид: Използват се за контролиране на симптоми на акромегалия и лечение на синдроми, свързани със стомашно-чревни, панкреатични, невроендокринни тумори (като карциноиден синдром).
6. В областта на скелетните заболявания
· Аналози на паратироидния хормон:
· Терипаратид и абалотид: са фрагменти от ПТХ или свързани с него пептиди, които могат да стимулират образуването на кост и се използват за лечение на тежка остеопороза.
7. Диагностични реактиви
· Радиоактивно маркирани пептиди:
·Gallium-68 DOTATATE/DOTATOC: Използва се за позитронно-емисионна томография и диагностика на локализация на невроендокринни тумори, експресиращи соматостатинови рецептори.

Лекарствените пептиди се превърнаха в незаменима част от съвременното разработване на лекарства поради тяхната висока селективност, ефикасност и добра безопасност. С бързото развитие на технологии като перорални пептиди, пептидно свързани лекарства, бифункционални/мултифункционални пептиди и пептиден дизайн, базиран на компютри и AI, перспективите за приложение на лекарствените пептиди ще бъдат още по-широки. Те растат от „средното ниво“ между лекарствата с малки молекули и биомакромолекули до основна категория лекарства, която може точно да се насочи към рефрактерни заболявания и има уникални терапевтични предимства.